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探秘生产5000万剂阿斯利康疫苗的澳洲CSL制药厂

2021年3月1日 | 编辑: |

在墨尔本北郊一栋建筑的后面有一间又长又窄的房间,面积大约相当于一个网球场。

技术人员和操作人员穿着连体防护服,戴着手套、护目镜、发网和口罩,在里面忙碌着,照看着一大堆闪闪发光的不锈钢设备和看起来像几公里长的塑料管。

这里随时都有人——这是一项全天候的工作。

这是因为这个属于澳大利亚著名生物技术公司CSL位于布罗德梅多斯(Broadmeadows)工厂的房间,是培植5000万剂牛津-阿斯利康新冠疫苗的地方。

本周早些时候,该疫苗获得了基因技术监管办公室的批准。它目前正在接受澳大利亚药品管理局(Therapeutics Good Administration,TGA)的审查。

当数百万澳大利亚人卷起袖子准备接种疫苗时,注射本身可能只需要几秒钟,但生产出来却要花费三个月的时间。

大多数HEK细胞的生产地

阿斯利康疫苗是众所周知的生物疫苗。它需要生命体的帮助才能产生。

许多药物都是这样生产的,包括疫苗。例如,预防宫颈癌的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗就是其中之一。

阿斯利康新冠疫苗依赖于一种叫做HEK 293的细胞。早在20世纪70年代,这些细胞最初取自人类胚胎肾脏——也就是HEK(human embryo kidney)。它们在实验室中生长良好,是药物制造中常用的成分。

HEK细胞其实不会出现在疫苗中。相反,他们培养疫苗的关键部分——携带刺突蛋白DNA蓝图的腺病毒。

因此,制造阿斯利康疫苗的第一步是培养一支HEK细胞大军。

就像你可能从朋友那里得到发酵剂一样,去年11月,阿斯利康向CSL提供了微型冷冻试管,每个试管只能装一毫升HEK细胞。

CSL的工作是用这些细胞,让它们繁殖起来,直到能装满一个小水箱。

这不是把细胞放在一个大浴缸里那样简单的事情,不是只要加入营养物质和其他物质,然后就让它们生长。

HEK细胞更喜欢同伴。如果和同伴挤在一起,它们繁殖得更快。

所以细胞从一个10毫升的玻璃烧瓶开始培养。一旦它们填满了玻璃烧瓶,它们就会被转移到稍微大一点的容器中,也许是50毫升,以此类推。(有点像寄居蟹身体长得比壳更大了,就要找个更大的搬进去。)

最终,细胞被转移到塑料袋中,就像较大版本的献血袋一样,并在移动平台上被轻轻摇晃。旋转运动帮助它们成长。

然后,已经达到很多升的HEK细胞被注入生物反应器——一个2000升的不锈钢大桶,足有三米高。

几天后,在生物反应器中快乐地生活和繁殖的HEK细胞,为下一步做好了准备。

引入腺病毒

大约三周后,腺病毒开始正式进入疫苗制造过程。

阿斯利康去年11月也通过小管提供了这种腺病毒,如今它将被添加到生物反应器和等待的HEK细胞中。

虽然腺病毒被改造成不能在人类细胞中复制——它缺少使其发生的基本基因——但HEK细胞已经被改良过以激发腺病毒感染并在其中复制。

在接下来的六天里,腺病毒感染了HEK细胞,繁殖,并继续感染更多的HEK细胞。

受感染的HEK细胞不可避免地死亡。但是在这之后,腺病毒的数量急剧增加。

接下来,是时候从浅粉色生物反应器溶液中过滤和纯化腺病毒了。

这是通过一种叫做捕获色谱法的技术来完成的。

液体通过设计好的膜流出,这样腺病毒就能粘附在膜上,但其他东西都直接流过。

然后,一种不同的液体通过细胞膜,改变它们的电荷,使它们放弃对腺病毒的控制,然后就可以收集到腺病毒。

散装浓缩腺病毒疫苗被冷冻在零下65摄氏度的20升塑料“冷冻库”容器中。

现在他们的工作完成了,所有剩余的HEK细胞都被摧毁。

填充和完成(以及测试)

第一部分——生长、收获和冷冻——在CSL的布罗德梅多斯工厂进行,历时约六周。

接下来的六周包括将疫苗稀释到正确的浓度,包装,无数的测试,并准备好送往诊所使用。这被称为“填充和完成”,将从下周开始在布罗德梅多斯以南14公里的帕克维尔(Parkville)工厂进行。

虽然听起来很简单,但说起来容易做起来难。

腺病毒疫苗只有在不冷藏的情况下才能持续这么久。因此,当疫苗冰块从深度冷冻中取出的那一刻起,倒计时就开始了。

首先,冷冻库块在室温下解冻——同样,在一个摇摆的平台上。这需要超过一天的时间。

然后将液体浓缩物与缓冲溶液混合,补足约200升,测试其浓度(需要几个小时),然后调整至阿斯利康设定的水平。

为什么不直接注射腺病毒?缓冲溶液有几个作用,比如稳定疫苗和保持其酸碱度。

一旦疫苗被混合,它将通过两个药物过滤器,以确保它完全没有任何细菌或其他病毒。

无菌液体最终被运送到灌装部分,在那里6.5毫升——即10剂——被喷入无菌玻璃瓶,并用一层铝和一个橡胶塞盖住。

(灌装机上方的空气为“A级”空气,这是国际标准确定的最清洁的医药级空气。)

将200升放入这些小瓶大约需要12个小时,每批最终提供大约30万剂。

到这里还没有结束——绝没有。

然后是近两周的检查和至少14项测试——不包括澳大利亚药品管理局在堪培拉实验室进行的那些测试——以及阿斯利康进行最终的记录检查。

最后,阿斯利康准许这些疫苗出厂。

经过12个星期的生产,疫苗终于可供使用。

安全和规范

整个疫苗生产过程是根据阿斯利康制定的严格规范进行的。

批次在各个阶段都要进行检测,从原材料,如用于培养HEK细胞的化学物质和它们所生活的袋子,到污染和纯度。

即使是在每一瓶灌装后都要检查的质量控制测试员,他们都要事先进行严格的培训。他们拿到一系列的小瓶要检查。这些小瓶部分有隐藏的缺陷。

他们必须三次发现所有的缺陷才有资格上岗。

并不是所有的瓶子都可以通过检查。根据以前的疫苗生产流程,2%至5%的疫苗瓶子可能无法过关。

尽管生产线在几个月内就建成并投入运行——这一过程通常需要一年半的时间——但对CSL来说仍刚刚开始。前几批产品没有产生预期的那么多腺病毒。

但利用活的有机体,如HEK细胞,来制造东西就是这样,无法预计每次都达到同样的标准。

无论如何,位于布罗德梅多斯的生产线仍在继续。管道中不同阶段的多个批次的疫苗保持疫苗产品源源不断地生产出来。

一旦第一批疫苗问世,该公司希望每周生产超过100万剂疫苗,其产能有可能在未来翻一番。

本文转自ABC
https://www.abc.net.au/chinese/2021-02-12/covid-19-vaccine-oxford-astrazeneca-adenovirus-csl/13150340

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